1Selección darwiniana dentro del tumor: células resistentes que ya existían antes del tratamiento
Para los biólogos evolutivos, un tumor no es una masa homogénea, sino un ecosistema de clones que compiten y acumulan mutaciones al azar. Entre esa heterogeneidad puede esconderse una minoría de células que ya porta alteraciones capaces de protegerla del fármaco antes de que este se administre. El tratamiento actúa entonces como presión selectiva: elimina a las células sensibles, mayoritarias, y los clones resistentes preexistentes aprovechan el vacío de espacio y recursos para expandirse y repoblar la lesión; la recaída es, en esencia, el tiempo que tardan en recolonizar el tumor. El caso mejor documentado es el cáncer de pulmón no microcítico con mutación en EGFR: con una PCR capaz de detectar una célula mutante entre mil, la mutación T790M, que confiere resistencia, se halló en clones minoritarios antes del tratamiento y se asoció a la falta de respuesta al gefitinib. Además, experimentos con códigos de barras genéticos confirmaron que los clones que reaparecen tras la terapia derivan de células resistentes ya presentes en el tumor original, no de mutaciones nuevas inducidas por el fármaco.
Lo que hace merecedor de un lugar en esta lista a la selección darwiniana es que encierra una paradoja que la biología aún trata de resolver. Antes de cualquier terapia, las células resistentes suelen tener menor eficacia biológica (fitness) que sus ancestros sensibles, así que la selección natural debería extinguirlas; pese a ello, la resistencia preexistente es habitual en el cáncer de pulmón, el melanoma e incluso en patógenos y parásitos. En 2024, investigadores de la Clínica Cleveland y la Case Western Reserve University publicaron en PRX Life una explicación: las interacciones ecológicas dependientes de la frecuencia entre el mutante resistente y sus células progenitoras amortiguan el coste de la resistencia y mantienen viva a esa minoría hasta que el fármaco le otorga la ventaja. Al reconstruir mutaciones de resistencia típicas del cáncer de pulmón y cultivarlas con sus ancestros, todas se beneficiaban de la convivencia. La conclusión apunta a una nueva estrategia: romper esa interacción ecológica antes del primer tratamiento, en lugar de desarrollar fármacos contra poblaciones cada vez más resistentes.
