Un factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer es un doble, por no decir una triple, mala pata.
Además de acelerar el desarrollo de placas cerebrales asociadas con el Alzheimer, una variante genética conocida como APOE4 también hace que los enredos de tau – otra firma de la enfermedad – empeore, informan los investigadores comunicaron en línea el 20 de septiembre en Nature. La proteína APOE4 también aumenta la inflamación cerebral que mata las células cerebrales, ha descubierto el neurocientífico David Holtzman, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.
«Este artículo es un tour de force», dice Robert Vassar, neurocientífico de la Facultad de Medicina Feinberg de Northwestern University en Chicago. «Es un estudio seminal que va a ser un hito en el campo» de la investigación de Alzheimer, predice Vassar.
Durante más de 20 años, los investigadores han sabido que las personas que tienen la versión E4 del gen APOE están en mayor riesgo de desarrollar Alzheimer. Una versión del gen llamado APOE3 no tiene ningún efecto sobre el riesgo de Alzheimer, mientras que la versión APOE2 protege contra la enfermedad. Detalles moleculares de cómo la proteína APOE, que ayuda a eliminar el colesterol del cuerpo, afecta a las células cerebrales, no se entienden.
Pero Holtzman y otros investigadores demostraron previamente que las placas de la proteína beta amiloide se acumulan más rápidamente en los cerebros de los portadores de APOE4 (SN: 7/30/11, p.9). Tener placas A-beta no es suficiente para causar la enfermedad, dice Holtzman. También se requieren enredos de otra proteína llamada tau. Una vez que los enredos tau se acumulan, las células cerebrales comienzan a morir y las personas desarrollan demencia. En una serie de nuevos experimentos, Holtzman y colegas muestran ahora, por primera vez, que también hay un vínculo entre APOE4 y los enredos en las células tau.
En un experimento, ratones que no tenían A-beta en sus cerebros desarrollaron más enredos tau si llevaban la versión humana de APOE4 que si tuvieran el gen APOE3 humano, descubrieron Holtzman y colegas. Este hallazgo indica APOE4 afecta tau independientemente de A-beta.
Cerebros de las personas que murieron de varias enfermedades causadas por tau enredadas tenía más células muertas y dañadas si la gente llevaba APOE4. Los investigadores también rastrearon 592 personas que tenían bajos niveles de A-beta en su líquido cefalorraquídeo, una pista de que las placas se han formado en el cerebro, y que mostraron síntomas de la enfermedad de Alzheimer. En un período de cinco a 10 años, la enfermedad progresó un 14 por ciento más rápido en personas con una copia de APOE4 y un 23 por ciento más rápido en personas con dos copias que en personas que no tenían esa versión del gen, hallaron los investigadores. Se supone que los síntomas de empeoramiento se deben a una acumulación más rápida de enredos tau en los portadores de APOE4.
APOE4 también parece hacer que la enfermedad de Alzheimer empeore al causar inflamación, hallaron los investigadores. Dos clases de células de cerebro glial de ratón, microglia y astrocytes, haciendo diferentes versiones de la proteína APOE se hicieron crecer con células nerviosas cerebrales, o neuronas, que producen formas de tau que causan enfermedades. Las neuronas de ratón cultivadas con glia que no producía APOE crecieron bien, aunque estaban produciendo tau anormal. Pero las neuronas cultivadas con glia que producía APOE4 a menudo morían. APOE4 provocó respuestas inflamatorias en los astrocitos y microglia normalmente amigables, llevando a esas células a matar neuronas, descubrieron los investigadores. Dicha inflamación puede empeorar la degeneración cerebral.
Los datos que vinculan el gen APOE4 a los enredos tau y la inflamación cerebral es «súper apretado», dice el neurobiólogo molecular Sangram Sisodia de la Universidad de Chicago. Sin embargo, los detalles moleculares detrás de cómo la proteína APOE4 causa esos efectos siguen siendo vexingly ausente, dice. Se necesita mucho más trabajo para descubrir con qué moléculas APOE4 interactúa, para que los investigadores puedan idear formas de contrarrestar sus efectos negativos en el cerebro.
Cualquier terapia que disminuya o elimine el APOE4 necesitará limitarse al cerebro, porque la proteína es necesaria en el resto del cuerpo para mantener niveles saludables de colesterol, dice Vassar. «Usted no quiere dar a una persona una enfermedad cardíaca para curar la enfermedad de Alzheimer.»
