El primer paciente de cáncer de páncreas que entra en consulta rara vez oye la palabra cura. Su diagnóstico, casi siempre tardío, deja un margen de supervivencia a cinco años inferior al 10%. Pero esta semana, un equipo español ha logrado algo que parecía imposible: eliminar esos tumores por completo en ratones, sin que las células cancerosas desarrollen resistencia. El hallazgo, liderado por Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), acaba de ser republicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) tras una breve retirada por un conflicto formal.
El estudio describe una estrategia que ataca simultáneamente tres puntos de la vía de señalización de KRAS, el oncogén más común en el adenocarcinoma ductal de páncreas. La triple combinación farmacológica logró regresiones tumorales robustas y, sobre todo, impidió la aparición de resistencias, el gran lastre de las terapias dirigidas actuales. “Nunca se habían obtenido resultados experimentales como los aquí descritos”, reconoce Barbacid, consciente de que la distancia entre los ratones y los ensayos clínicos aún es larga.
El talón de Aquiles del KRAS: por qué el cáncer de páncreas se vuelve intratable
Cada año se diagnostican en España más de 10.300 casos de cáncer de páncreas, la mayoría en fases avanzadas. La quimioterapia convencional apenas consigue cronificar la enfermedad y la cirugía es viable en menos del 20% de los pacientes. En el ADN de casi el 90% de estos tumores aparece una mutación en el gen KRAS, que convierte a las células en máquinas de división incontrolada.
A partir de 2021 empezaron a aprobarse los primeros inhibidores específicos de KRAS, una ola de fármacos que llegó tras décadas de frustración porque la proteína carecía de bolsillos adecuados para fármacos. Sin embargo, la experiencia clínica pronto reveló un obstáculo conocido: los tumores burlan el bloqueo activando vías alternativas. En cuestión de meses, la resistencia devuelve la enfermedad al punto de partida.
Barbacid y su equipo decidieron atacar el problema de raíz. En lugar de inhibir un único eslabón de la cadena de señales, diseñaron una estrategia de bloqueo triple. “Eliminamos genéticamente tres moléculas de la ruta de KRAS en modelos animales y los tumores desaparecieron de forma permanente”, explica el estudio. Ese resultado les dio la pista para buscar un cóctel farmacológico que reprodujera el efecto.
Tres fármacos y un mismo objetivo: así funciona la triple terapia
La combinación final incluye tres compuestos con mecanismos distintos: daraxonrasib, un inhibidor experimental de KRAS; afatinib, un fármaco ya aprobado contra adenocarcinomas de pulmón; y SD36, un degradador de proteínas que elimina selectivamente la proteína KRAS mutada. Los tres atacan la ruta oncogénica desde ángulos diferentes, lo que impide que el tumor compense la inhibición con un desvío molecular.
El cóctel se ensayó en tres modelos distintos de adenocarcinoma ductal de páncreas en ratón. En todos ellos, los investigadores observaron una regresión tumoral significativa y duradera, sin toxicidades graves. El artículo republicado en PNAS subraya que “la triple combinación induce la regresión robusta de modelos experimentales y evita la aparición de resistencias”. La terapia fue bien tolerada por los animales.
Para contextualizar la magnitud de este paso, conviene recordar que el páncreas es un órgano profundo, rodeado de vasos sanguíneos y protegido por un microambiente inflamatorio que dificulta la llegada de fármacos. Lograr que un cóctel oral actúe sobre los tumores sin dañar al animal es, en sí mismo, un hito técnico.
De la polémica de la retirada al aval de PNAS
El estudio ya había sido publicado semanas antes, pero fue retirado por un conflicto de intereses no declarado que la revista consideró grave. Barbacid explicó públicamente que el equipo omitió mencionar sus vínculos con la empresa Vega Oncotargets al remitir el manuscrito. En una comunicación que mostró a la prensa, PNAS reconocía que “el valor de la investigación no está en duda”, pero exigía el cumplimiento de sus normas de transparencia. El nuevo envío, tramitado por el procedimiento estándar de revisión para autores no miembros de la Academia, culminó con la republicación que hoy conocemos.
Esta cura de transparencia refuerza la fiabilidad de los datos. El equipo ha contado con financiación de la Fundación CRIS Contra el Cáncer, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Agencia Estatal de Investigación, fondos FEDER y Next Generation, el CIBERONC y el Instituto de Salud Carlos III. La variedad de fuentes de apoyo sitúa la investigación bajo un paraguas de solvencia.
De los ratones al paciente: el reto que queda por delante
Conseguir que tres fármacos actúen en armonía sobre un tumor de páncreas humano es un desafío de una escala completamente distinta. Barbacid insiste en que “todavía no estamos en condiciones de llevar a cabo ensayos clínicos con la triple terapia”. La conversión de un cóctel experimental en un régimen seguro y eficaz en personas exige optimizar dosis, comprobar la farmacocinética en tejidos humanos y seleccionar a los pacientes que más podrían beneficiarse.
Sin embargo, el estudio marca una dirección que trasciende al páncreas. Demuestra que el bloqueo simultáneo de varios nodos de la vía KRAS puede desactivar la maquinaria de resistencia que hace fracasar tantos tratamientos oncológicos. Este principio, si se confirma en otras estirpes tumorales, abriría una nueva generación de terapias combinadas. El camino, ahora sí, está iluminado.
La triple combinación indujo regresiones tumorales robustas en tres modelos de ratón y evitó las resistencias, un resultado que ningún ensayo previo había logrado en cáncer de páncreas.
Los próximos pasos requerirán empresas farmacéuticas dispuestas a probar el cóctel en fases tempranas. El hecho de que uno de los fármacos, afatinib, ya esté en el mercado, y que daraxonrasib haya recibido designación de terapia innovadora por la FDA, reduce la incertidumbre regulatoria. Mientras tanto, la comunidad oncológica observa con una mezcla de ilusión y cautela: lo que funciona en un ratón no siempre se traslada al ser humano, pero cuando el tumor desaparece sin dejar rastro y no vuelve, el asombro está más que justificado.
🔬 Ficha del Descubrimiento
- Qué se ha descubierto: Una triple terapia con daraxonrasib, afatinib y SD36 que elimina tumores de páncreas en ratones sin generar resistencias.
- Dónde: Experimentos realizados en modelos animales por el CNIO (Madrid, España).
- Institución responsable: CNIO, liderado por Mariano Barbacid y Carmen Guerra; publicado en PNAS.
- Cuándo: Republicado en 2026 tras la retirada temporal por un conflicto de intereses no declarado.
- Impacto a futuro: Abre la vía para diseñar ensayos clínicos que evalúen terapias combinadas contra el adenocarcinoma ductal de páncreas en humanos.
