6Cambio de identidad celular: la transición epitelio-mesénquima como estrategia de evasión
La transición epitelio-mesénquima (TEM) es una de las herramientas más versátiles del cáncer para esquivar los tratamientos. Consiste en un cambio reversible de identidad: las células tumorales, sin necesidad de acumular nuevas mutaciones, apagan los programas epiteliales (pierden la E-cadherina, la polaridad y las uniones intercelulares) y encienden un programa mesenquimal que les confiere motilidad, capacidad invasiva y resistencia a la anoikis, la muerte programada que se dispara al desprenderse de la matriz. Lo dirigen factores de transcripción como Snail, Slug, ZEB1/2 y Twist, que actúan mediante modificaciones epigenéticas. El cambio no es binario: muchas células quedan en un estado híbrido epitelial/mesenquimal, el más agresivo. Ahí pierden proliferación, lo que las vuelve refractarias a la quimioterapia convencional, y remodelan su superficie para evadir al sistema inmunitario: reducen la presentación de antígenos por el MHC y aumentan ligandos de puntos de control como PD-L1, socavando también la inmunoterapia.
Estudios recientes precisan su papel. Un trabajo publicado en Nature en julio de 2024 siguió con secuenciación de célula única la adaptación de tumores a la terapia y describió un «continuo de resistencia»: una cascada de transiciones de estado en la que la TEM y los programas de células madre no son por sí mismos el mecanismo de resistencia, sino que habilitan la adaptación progresiva que conduce a ella, con estados reforzados epigenéticamente y un metabolismo reorganizado. Esa reorganización abre vulnerabilidades explotables: un estudio de eLife de 2024 mostró que Snail confiere quimiorresistencia al activar la bomba de colesterol ABCA1, desequilibrando el metabolismo lipídico. La plasticidad también se perfila como biomarcador: en adenocarcinoma esofágico, la expresión de NANOG, un factor de pluripotencia ligado a la TEM, predice mala respuesta a la quimiorradioterapia neoadyuvante, con supervivencias medias que difieren en más de 48 meses. Por eso los biólogos proponen atacar la plasticidad misma, y no solo el estado celular actual del tumor.
