6A qué cánceres de mama afectaría (y a cuáles no): subtipos y receptores
El subtipo con más respaldo son los tumores HER2. Al analizar muestras de pacientes con la clasificación PAM50, los autores comprobaron que unos niveles altos de RAC1 en el tumor solo se asociaban a peor pronóstico en los tumores enriquecidos en HER2 y en los luminales B-HER2+, no en el resto de subtipos intrínsecos. Los modelos genéticos que sostienen el hallazgo son ratones MMTV-ErbB2, que desarrollan tumores luminales HER2, y en ellos bloquear la SUMOilación de RAC1 redujo drásticamente las metástasis pulmonares sin apenas alterar el crecimiento del tumor primario. El péptido TAT-PRASI también recortó la capacidad invasiva de organoides obtenidos de pacientes con tumores HER2+. En esos animales, sobreexpresar RAC1 sin más no bastó para provocar tumores ni más metástasis: lo relevante no era la cantidad de proteína, sino su modificación.
El mecanismo, en cambio, no depende de los receptores clásicos. TAT-PRASI limitó la migración y la invasión en líneas celulares de varios subtipos: T47-D (luminal, con receptor de estrógenos), HCC1569 (HER2+) y MDA-MB-231 (triple negativo, sin receptores de estrógenos, progesterona ni HER2). Es decir, la diana es la maquinaria de diseminación, compartida por tumores distintos, y no un receptor concreto, lo que abre la puerta al cáncer de mama triple negativo, el más agresivo y con menos terapias dirigidas; en un trabajo previo del mismo grupo, la proteína POTEE, efectora de RAC1 SUMOilado, aparecía más colocalizada con RAC1 en tumores triple negativo. Con todo, son datos preclínicos: RAC1 cumple funciones esenciales en células normales, de ahí que la estrategia no sea eliminarla, sino interferir solo con su SUMOilación, y todavía no hay evidencia en pacientes sobre qué subtipo se beneficiaría más.
