El CNIC ha descubierto que los vasos sanguíneos activan rutas alternativas de crecimiento vascular cuando se bloquea su señal principal. El hallazgo, publicado en Nature, ayuda a explicar por qué los tumores acaban siendo resistentes a las terapias antiangiogénicas y abre la puerta a combinaciones de fármacos capaces de atacar varias vías al mismo tiempo.
La vía que se creía imprescindible para el crecimiento vascular
La lógica de estos tratamientos es fácil de enunciar: si un tumor necesita vasos nuevos para crecer, córtesele el suministro. Durante casi tres décadas, esa idea se ha apoyado en una vía molecular muy concreta, la que forman el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y su receptor principal, el VEGFR2, considerada indispensable para prácticamente todos los pasos de la angiogénesis. El trabajo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III, con colaboradores internacionales, demuestra que esa dependencia no es absoluta.
Para comprobarlo, el equipo que dirige Rui Benedito —jefe del Grupo de Genética Molecular de la Angiogénesis del CNIC y del Departamento de Genética Funcional del Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, en Alemania— desarrolló una estrategia de mosaicos genéticos. En lugar de apagar el receptor en todos los vasos del animal, marcó dos poblaciones de células endoteliales, las que recubren el interior de cada vaso, y las siguió a la vez: unas conservaban el receptor, otras carecían de él por completo. Dos equipos en el mismo partido, con camisetas distintas, observados durante todo el desarrollo embrionario y después del nacimiento.
‘Esto nos ha permitido observar cómo se comportan ambas poblaciones celulares durante todo el desarrollo embrionario y después del nacimiento’, explica la doctora Irene García González, investigadora del CNIC y co-primera autora del estudio. Lo que vieron fue que la pérdida de VEGFR2 golpea sobre todo a las células que están construyendo vasos en una primera fase, cuando la red aún se está formando. En fases posteriores, el daño se diluye. La señal no era imprescindible.
Del cerebro al hígado: no todos los vasos responden igual
El órgano importa, y mucho. Los vasos del cerebro mostraron una resistencia notable a la pérdida del receptor, mientras que las células endoteliales del corazón, el riñón, y el hígado resultaron mucho más sensibles, con menor supervivencia y menor proliferación. Si el cerebro levanta un muro, el hígado deja pasar el agua. Esa disparidad, que el estudio documenta con detalle, sugiere que la angiogénesis no es un programa único sino una familia de programas que cada tejido ajusta a sus necesidades.
Lo más llamativo apareció al mirar las venas. Las células endoteliales sin VEGFR2 recuperaban progresivamente su capacidad de contribuir a la red vascular, sobre todo en las venas y en los pequeños vasos asociados a ellas. Y lo hacían cambiando de identidad: adquirían características genéticas propias de las células venosas. Los investigadores llaman a ese proceso venosización, y comprobaron que es la pieza clave para que las células sobrevivan y se expandan sin la señal que se suponía vital. Los vasos se reinventan.
Un vaso sanguíneo no es una tubería pasiva: es un tejido que negocia, cambia de identidad y busca rutas cuando le cierran la principal.
A ese plan B se suman dos cómplices. El estudio identifica la participación de otros dos receptores de VEGF, el VEGFR1 y el VEGFR3, que contribuyen a mantener la supervivencia y la migración de las células endoteliales cuando falta VEGFR2 y actúan en paralelo al programa de venosización. Tres mecanismos compensatorios, engranados entre sí, que dibujan un grado de plasticidad vascular bastante mayor del que se asumía.
Qué implica para la resistencia tumoral y qué falta por demostrar
Aquí es donde el trabajo toca tierra clínica. Los fármacos antiangiogénicos funcionan, pero su efecto suele desgastarse: el tumor vuelve a irrigarse y el tratamiento pierde filo. La explicación que ofrece este estudio es molecular y encaja con lo que se ve en la consulta. Si el tumor puede fabricar vasos por rutas alternativas, bloquear solo VEGF-VEGFR2 condena la terapia a una victoria parcial. ‘Estos resultados también pueden ayudar a explicar por qué algunos tumores se hacen resistentes a los tratamientos que bloquean la señalización VEGF-VEGFR2’, señala Benedito, codirector del trabajo. Ahí está la grieta.
Conviene, eso sí, medir el alcance de lo demostrado. El estudio se apoya en modelos animales con manipulación genética y en observaciones hechas durante el desarrollo embrionario y posnatal, no en tumores humanos en tratamiento. Nadie ha demostrado aún que las células endoteliales de un cáncer de pacientes reales recurran exactamente a esta venosización para escapar del fármaco. Es una hipótesis mecanística sólida y muy bien construida, pero sigue siendo una hipótesis pendiente de traslación. Me parece el tipo de resultado que reordena preguntas más que el que cierra un debate.
La otra cara de la moneda es la toxicidad. VEGFR1 y VEGFR3 no son comparsas: cumplen funciones fisiológicas en el vaso normal, y bloquearlos a ciegas puede pagarse caro. El propio artículo abre el escenario de las terapias combinadas, capaces de inhibir también las vías compensatorias para frenar la angiogénesis, el crecimiento tumoral o la metástasis. Diseñar esa combinación sin dañar el endotelio sano es, hoy, el problema siguiente.
El paso lógico que viene ahora es buscar esas huellas en muestras tumorales humanas: marcadores de identidad venosa en el endotelio de tumores tratados con antiangiogénicos. Si aparecen, la venosización pasará de mecanismo descrito en el ratón a diana terapéutica real. Si no aparecen, habrá que buscar el plan B en otra parte. La biología vascular, después de este trabajo, ya no admite la respuesta única.
🔬 Ficha del Descubrimiento
- Qué se ha descubierto: las células endoteliales pueden sobrevivir, proliferar y formar vasos sin la señalización VEGF-VEGFR2, gracias a un cambio de identidad llamado venosización y al apoyo de los receptores VEGFR1 y VEGFR3.
- Dónde: laboratorios del CNIC en Madrid y del Max Planck Institute for Molecular Biomedicine en Alemania, sobre modelos animales con manipulación genética.
- Institución responsable: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), con colaboradores internacionales, y publicación en Nature.
- Cuándo: estudio publicado en Nature; las observaciones cubren todo el desarrollo embrionario y la etapa posnatal.
- Impacto a futuro: identifica dianas compensatorias para diseñar terapias antiangiogénicas combinadas que reduzcan la resistencia tumoral.
