4Reparación del ADN acelerada: el blindaje molecular frente a la radioterapia
La radioterapia mata a las células tumorales porque la radiación ionizante rompe las dos hebras del ADN: las roturas de doble cadena son la lesión letal por excelencia. El cáncer, sin embargo, ha aprendido a contraatacar. Las células malignas aceleran sus sistemas de reparación hasta convertirlos en un blindaje molecular: la unión de extremos no homólogos (NHEJ), rápida pero propensa a errores; la recombinación homóloga (HR), fiel y apoyada en la cromátida hermana; y la unión de extremos mediada por microhomologías (MMEJ), que depende de la polimerasa theta. Cuanto más eficientes son estos tres engranajes, más sobrevive la célula a la dosis de radiación y más recidiva el tumor. En 2024, un estudio en Nature Communications mostró que los glioblastomas resistentes a temozolomida presentan actividad elevada de HR y MMEJ, y otros trabajos han vinculado la sobreexpresión de la proteína TRIP13 en cáncer de pulmón con una reparación reforzada y peor pronóstico tras la irradiación.
Ese blindaje es también su talón de Aquiles: si se bloquea la reparación, la radiación recupera su letalidad, y por eso los inhibidores de proteínas de reparación se están convirtiendo en radiosensibilizadores. El olaparib, inhibidor de PARP, se ha combinado ya con radioterapia en un ensayo de fase I en pacientes ancianos con glioblastoma (PARADIGM): la dosis recomendada fue de 200 mg dos veces al día y la supervivencia global mediana alcanzó los 10,8 meses. El inhibidor dual de ATM y DNA-PK, XRD-0394, completó su fase Ia en combinación con radioterapia en 2024, y el inhibidor de ATM AZD1390 ha demostrado en laboratorio que revierte la resistencia a la irradiación de glioblastomas con mutación en TP53. Que un mecanismo de resistencia se convierta en diana terapéutica es lo que hace a esta reparación acelerada merecedora de figurar en la lista: la misma maquinaria que salva al tumor es la que permite resensibilizarlo.
